การศึกษาใหม่ใน Nature-Cancer ประสบความสำเร็จในการป้องกันการเติบโตของ neuroblastoma ในหนูโดยการปรับเปลี่ยนเซลล์ CAR-T ซึ่งหมายความว่าเซลล์ CAR-T ที่มักจะมีผลดีต่อเนื้องอกทางโลหิตวิทยาเท่านั้นก็สามารถมีบทบาทในเนื้องอกที่เป็นก้อนได้

นี่ไม่เพียงแต่หมายความว่า neuroblastoma อาจได้รับการรักษาด้วย CAR-T และหากความคิดในการศึกษาได้รับการปฏิบัติตาม บางทีการกักขังของ CAR-T ในเนื้องอกที่เป็นของแข็งจะถูกทำลายในที่สุด

เราจำเป็นต้องรู้ว่าไคเมอริกแอนติเจนรีเซพเตอร์พื้นฐานที่สุดมักจะเกิดขึ้นจากการหลอมรวมของโดเมนการจับแอนติเจนของเนื้องอกนอกเซลล์และสาย CD3-ζ ภายในเซลล์ แบบแรกสามารถช่วยทีเซลล์กำหนดเป้าหมายเนื้องอก และแบบหลังสามารถให้สัญญาณการเริ่มต้นภูมิคุ้มกัน

มีสองวิธีในการเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของ CAR-T หนึ่งคือการเพิ่มพื้นที่การรับรู้แอนติเจนนอกเซลล์เพื่อเพิ่มความสามารถในการล่าเนื้องอก อีกประการหนึ่งคือการเพิ่มสัญญาณภายในเพื่อรักษาการเจริญเติบโตและการเผาผลาญของทีเซลล์ ให้คงอยู่ในร่างกายได้นานขึ้น

แบบแรกเข้าใจได้ง่ายกว่า เนื่องจากมักจะมีแอนติเจนหลายชนิดบนพื้นผิวของเซลล์เนื้องอก และเซลล์ CAR-T มักจะสามารถจดจำแอนติเจนเหล่านี้บางส่วนได้หลังจากการดัดแปลงเพื่อโจมตีเป้าหมาย เราจำเป็นต้องเพิ่มเป้าหมายภายนอกที่โจมตีแอนติเจนต่างๆ พร้อมกันเท่านั้น เพื่อปรับปรุงความสามารถในการต้านมะเร็งของ CAR-T นี่เป็นแนวคิด CAR-T แบบกำหนดเป้าหมายคู่ที่เพิ่งเกิดขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้

เมื่อเทียบกับเซลล์ CAR-T ที่รู้จักแอนติเจนเพียงตัวเดียว ทีเซลล์เป้าหมายคู่เหล่านี้สามารถติดตามตำแหน่งของเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น และป้องกันไม่ให้เซลล์เหล่านี้หลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกัน

สำหรับการดัดแปลงภายใน ในช่วงสองสามรุ่นที่ผ่านมาของการทำซ้ำของเทคโนโลยี CAR นั้น ตัวรับแอนติเจนแบบไคเมริกได้เพิ่มโมเลกุล costimulatory โดยพื้นฐานแล้ว รวมถึง CD28 และ 4-1BB เป็นต้น โมเลกุลของ costimulatory สามารถรักษาและปรับปรุง CAR-T ฟังก์ชันและความสามารถในการงอกขยายได้

อย่างไรก็ตาม การศึกษาในอดีตโดยใช้โมเลกุล costimulatory เดียวบนตัวรับไคเมอริกแบบสองเป้าหมายพบว่าสิ่งนี้ไม่สามารถควบคุมการเติบโตของเนื้องอกได้เป็นเวลานาน และไม่สามารถแก้ปัญหาของเนื้องอกที่เป็นของแข็งได้ ดังนั้นทีมวิจัยของมหาวิทยาลัยนอร์ ธ แคโรไลน่าจึงตัดสินใจแนะนำสัญญาณของโมเลกุล costimulatory สองตัวพร้อมกันและดำเนินการบนตัวรับเป้าหมายคู่ที่แตกต่างกันเพื่อส่งเสริมความสามารถของเซลล์ CAR-T ต่อไป

การศึกษานี้ใช้นิวโรบลาสโตมาเป็นเป้าหมายในการทดสอบ และเซลล์ CAR-T ยังมีบริเวณการจับเป้าหมายของแอนติเจนเนื้องอก GD2 และ B7-H3 และตัวรับคิเมริกสองตัวแต่ละตัวมี CD28 หรือ 4-1BB โมเลกุล costimulatory CAR-T สัญญาณเป้าหมายคู่แบบคู่นี้สามารถฆ่าเซลล์ในหลอดทดลองได้อย่างสมบูรณ์หลังจากได้รับการเพาะเลี้ยงร่วมกับนิวโรบลาสโตมา

ในการทดลองด้วยเมาส์ นักวิจัยได้แนะนำเซลล์นิวโรบลาสโตมาในหนู และหนูที่ใช้แอนติเจนเป้าหมายเพียงตัวเดียวจะมีโอกาสเกิดเนื้องอกอีกในไม่ช้าหลังจากนั้น อย่างไรก็ตาม วิธี CAR-T รุ่นก่อนหน้าไม่สามารถป้องกันกระบวนการเกิดซ้ำของเนื้องอกได้ เฉพาะเซลล์ CAR-T สัญญาณเป้าหมายคู่เท่านั้นที่สามารถบรรลุเป้าหมายนี้และควบคุมการเติบโตของเนื้องอก

และหนูที่ได้รับการบำบัดแบบใหม่ยังคงสามารถบรรลุผลของการควบคุมเนื้องอกได้ แม้ว่าจะผ่านกระบวนการกระตุ้นเนื้องอกใหม่ก็ตาม ผลการทดสอบแสดงให้เห็นว่าหลังจากการรักษา 2 และ 4 สัปดาห์ เซลล์ CAR-T ที่มีสัญญาณเป้าหมายคู่ในระดับสูงยังคงสามารถตรวจพบได้ในหนู ซึ่งหมายความว่าเซลล์ดังกล่าวสามารถคงอยู่ตลอดไปในร่างกาย

จากผลการทดสอบ ข้อได้เปรียบนี้อาจมาจากความช่วยเหลือซึ่งกันและกันของสัญญาณทั้งสองในเซลล์ ตัวอย่างเช่น ตัวรับไคเมอริกของ CD28 และ 4-1BB สามารถปรับปรุงเอฟเฟกต์สัญญาณของ CD3-ζ และเพิ่มการเผาผลาญและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ T

โดยทั่วไป การศึกษานี้เป็นแนวคิดใหม่ในการใช้ CAR-T เพื่อแก้ปัญหาเนื้องอกที่เป็นของแข็ง อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการกำหนดหาโมเลกุลของ costimulatory จำเพาะตามสภาพแวดล้อมของเนื้องอกที่แตกต่างกัน